Professori Pirjo Lyytikäinen on tutkinut suomalaisen kirjallisuuden moderneja kehityslinjoja ja niiden yhteyttä kansainvälisiin virtauksiin, lajitraditioihin ja filosofisiin muoteihin. Kirjallisten tekstien, lajimallien ja periodisten repertuaarien vuorovaikutus ja tekstienväliset yhteydet nousevat tässä keskeisesti esiin.

Lyytikäisen tutkimuskohteina ovat olleet keskeiset suomalaisen modernisoituvan kirjallisuuden avaintekstit ja klassikkokirjailijat. Volter Kilven tutkijana sekä symbolismin ja dekadenssin tutkijana alun perin profiloitunut Lyytikäinen on sittemmin uudistanut Seitsemän veljeksen tutkimustraditiota ja kirjoittanut ensimmäisen monografian Leena Krohnin tuotannosta.

Viime vuosina professori Lyytikäinen on vienyt kotimaisen kirjallisuuden tutkimusta kohti kuvitteellisten maailmojen  ja kirjallisuuden tuottamien tunnevaikutusten tutkimusta. Lähtökohtana oli Suomen Akatemian Styles of Mimesis -hanke (2008–2010), jossa oli mukana sekä kotimaisen kirjallisuuden että yleisen kirjallisuustieteen ja englantilaisen kirjallisuuden tutkijoita. Sittemmin on perustettu kielen affektiivisuutta ja kirjallisuuden tunneulottuvuuksia tutkiva Helsingin yliopiston humanistien ryhmä. Se edistää monitieteistä yhteistyötä tunteiden tutkimuksen saralla. Lisäksi on aloitettu yhteistyö Tampereen ja Jyväskylän yliopiston kirjallisuudentutkijoiden kanssa. Uusi tutkimushanke Literature and Emotions hakee vielä rahoitusta.

Toimiessaan vuosina 2007–2013 Kirjallisuudentutkijoiden valtakunnallisen tohtoriohjelman johtajana professori Lyytikäinen kehitti erityisesti ohjelman kansainvälisiä yhteistyöverkostoja. Lyytikäisen opetus- ja ohjaustyö PhDnet in Literary and Cultural Studies ­-nimisessä viiden maan yliopistojen tohtorikoulutusverkostossa vuosina 2008–2013 ja työskentely kansainvälisen Hermes-kesäkoulun johtoryhmässä ovat tuoneet tullessaan myös tutkimusyhteistyötä lajien tutkimuksen ja tunteiden tutkimuksen alueella.

Pirjo Lyytikäisen aikana tohtoriohjelma järjesti vuosittain Helsingin yliopistossa kansainvälisiä konferensseja, joissa monet johtavat kirjallisuudentutkijat ja tohtoriopiskelijat kohtasivat. Nämä konferenssit johtivat myös tieteellisten antologioiden julkaisuun. Viimeisimmäksi on julkaistu Spaces and Places ja tulossa on Values in Literature -nimellä otsikoitu tutkimus.

Professori Lyytikäinen käynnisti kansainvälisen dekadenssin tutkijoiden verkoston vuonna 2010. Se on johtanut alan tutkijoiden yhteistyöhön konferenssien ja antologiajulkaisujen muodossa. Lyytikäisen tuorein kansainvälinen artikkeli ”Decadent Tropologies of Sickness” on tältä kansainvälisesti ajankohtaiselta alalta.

Lyytikäisen monografia Mielen meri, elämän pidot 1992 on uraauurtava tutkimus Volter Kilven romaanista Alastalon salissa. Se oli nostamassa Kilpeä siihen arvostetun klassikon asemaan, joka hänelle kuuluu. Oppikirjanakin laajalti käytetty tutkimus Narkissos ja sfinksi 1997 osoittaa, kuinka 1800-luvun lopun ja 1900-luvun alun suomalaisen kirjallisuuden keskeiset virtaukset olivat kytköksissä ajan kansainvälisiin muotivirtauksiin. Aleksis Kiven Seitsemää veljestä Lyytikäinen puolestaan lukee romantiikan inspiroimana kapinallisena tekstinä tutkimuksessaan Vimman villityt pojat (2004).

Tuorein monografia Leena Krohn ja allegorian kaupungit (2013) puolestaan pureutuu nykykirjallisuutemme merkittävimpiin lukeutuvan kirjailijan fantasiamaailmoihin. Se kuvaa ja määrittää modernin allegorian rakentumista Krohnin tuotannossa.

Lyytikäisen englanninkielinen tieteellinen tuotanto käsittää pääasiassa hänen tutkimuksiinsa nojautuvia artikkeleita suomalaisesta kirjallisuudesta, mutta myös teoreettispainotteisia artikkeleita ja eri teemoihin keskittyviä toimitettuja teoksia.